引用本文： 洪昊, 张凯伦, 董念国, 孙宗全, 肖诗亮, 杜心灵, 蒋雄刚, 夏家红, 胡志伟, 苏伟, 刘金平, 孙图成, 史嘉玮. 大左心房二尖瓣置换术后的抗凝研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 21(2): 156-159. doi: 10.7507/1007-4848.20140049 复制
心脏机械瓣置换术后均需终身抗凝治疗，以防止血栓栓塞并发症发生。抗凝起始时间和具体方法在各医疗单位相差较大，目前暂无规范化、科学化和统一的抗凝方法。心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗早期（<1个月），由于心脏手术体外循环的影响，患者凝血和纤溶等系统尚不稳定，抗凝并发症尤其是出血发生率高。有研究证实人工机械瓣置换术后1个月内出血率为3.0%病人年，1年后降至0.3%病人年[1-3]。合理的早期抗凝治疗和准确及时的监测方法对减少并发症、提高患者术后生存率和生活质量有重要意义。我们回顾性分析2012年1月至2013年9月华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科出院的144例大左心房二尖瓣置换术（MVR）后患者的抗凝情况，采用国际标准化比值（INR）1.7～2.2 进行抗凝治疗。通过术后抗凝治疗的观察，以期为制定适合中国人的抗凝强度标准提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
全组144例，男76例，女68例；年龄36～60（47.4±7.0）岁。术前经多普勒超声心动图确诊为风湿性心脏病，二尖瓣病变合并大左心房[左心房舒张期末直径（LAD）>5.5 cm]行MVR，应用国产双叶GK瓣20例、进口ATS瓣64例、St.Jude瓣60例。术前心功能分级（NYHA）Ⅰ级30例（20.8%）、Ⅱ级56例（38.9%）、Ⅲ级58例（40.3%），术前心电图确诊合并心房颤动118例（81.9%），合并左心房血栓36例（25.0%）。所有患者术前肝功能、血小板数量及凝血酶原时间均在正常范围。
所有患者分为两组，A组74例患者单独口服华法林，B组70例患者开始口服华法林的同时服用拜阿司匹灵0.1 g。围术期避免使用干扰华法林抗凝作用的药物。两组患者的临床资料见表 1。
表1
两组患者临床资料（例/ 1.2 方法
1.2.1 手术方法
二尖瓣机械瓣置换术均在浅低温体外循环下进行，采用冷血心脏停搏液经主动脉根部灌注。
1.2.2 抗凝治疗
采周围静脉血测量凝血酶原时间（PT），术后48 h拔除心包纵隔引流管，开始口服华法林，每日1次，前3 d每日用量5.00 mg，3.75 mg，2.50 mg，用药3 d后查凝血酶原时间（PT）及INR，以INR为1.7～2.2为标准，调整华法林用量，以后每3 d检测INR。
出院后要求第1个月内每周复查1次，半年内每个月复查1次，半年至1年内2个月复查1次。栓塞率、出血率及死亡率均以1996年美国胸外科医生协会[4]所做的相关定义为标准。
1.3 统计学分析
应用SPSS 13.0 软件包，计量资料以均数±标准差（
2 结 果
2.1 临床早期结果
所有患者均采用全身麻醉正中开胸浅低温体外循环，经右心房-房间隔入路行MVR，手术体外循环时间（62.6±4.8）min，主动脉阻断时间（40.3±5.8）min。无围术期死亡病例。术后床旁开胸2例，低心排血量10例，其中5例行主动脉内球囊反搏（IABP），肾功能不全行连续性肾脏替代疗法（CRRT）5例，心包积液3例，所有患者均恢复良好出院。
2.2 随访结果
随访时间为2012年1月至2013年9月，144例患者共测INR 1 728次，INR为2.02±0.11。其中A组INR为2.03±0.11，B组INR 2.01±0.11，两组差异无统计学意义（t=0.804，P>0.05）。
2.2.1 术后出血并发症
20例出血，总出血率为13.9%。其中一般性出血（皮下出血、鼻衄、眼结膜出血）18例，出血率为12.5%，颅内出血2例，出血率为1.4%。A组INR为2.00±0.13，10例出血；B组INR 1.97±0.13，10例出血。两组INR差异无统计学意义（t=0.496，P>0.05），出血率差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2.2 术后血栓栓塞并发症
B组未出现血栓栓塞并发症，A组中9例出现血栓栓塞（6.3%）。其中5例（3.5%）术后3个月复查多普勒超声心动图提示：左心房内出现云雾样团块影，1年后复查无变化，复查INR 2.0±0.2。3例（2.1%）术后3个月复查心脏彩色超声心动图提示：左心房内出现附壁血栓，1年后复查无变化。1例（1%）发生右股动脉栓塞，复查INR1.5。
2.2.3 死亡率
A组患者死亡3例（2.1%），均为颅内出血死亡，B组死亡2例（1.4%），1例术后60 d因反复出现心包积液，导致心脏压塞死亡，1例院外死亡，具体原因不详。
3 讨 论
2001年美国胸科医师学会（ACCP）建议人工机械瓣膜置换术后患者宜采用较低强度抗凝，对于MVR患者INR为2.5～3.5即可。一般认为东方人的凝血功能较西方人低，故ACCP所制定的标准对国人而言偏高[5]。目前国内并无统一的低强度抗凝标准。人工材料制成的人工机械瓣膜表面通过非生理性血流，发生血栓栓塞的危险性很高，血栓栓塞发生率为4.0%。因此，人工机械瓣膜置换术后患者需要接受终身口服抗凝剂的治疗[6-7]。术后发生出血或血栓栓塞为其主要并发症。出血发生率约为7%，远高于血栓栓塞发生率（1%～2%）[8-12]，国人栓塞率较西方人更低，主要以出血为主，故抗凝治疗国人以预防出血为主[13]。
术后口服抗凝最常用的监测指标，国内目前应用最多的是PT和INR。但由于凝血酶敏感指数变异较大，测定PT值参考性不佳。INR作为抗凝强度的监测指标，校正了PT法引起的因使用不同敏感度试剂测定结果偏差，同时使抗凝强度具有了可比性。Uetsuka等[14]通过对1 157例接受瓣膜置换的日本患者术后抗凝观察，发现抗凝强度低至INR 1.5，血栓栓塞率亦不高。Chenhsu等[15]报道了61例台北华人的抗凝治疗结果，尽管INR仅为1.9，仍发生3例致命性出血，而血栓栓塞率则较低。说明对于东方人而言，抗凝治疗中预防出血远较预防栓塞重要。本组患者总出血率为13.9%，总血栓栓塞率为6.3%。采取了低强度抗凝标准，INR为2.02±0.11，结果证实出血并发症明显高于血栓栓塞并发症。
阿司匹林是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、从而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成，发挥抗血小板聚集的作用。二尖瓣病变合并大左心房（LAD>5.5 cm）[16-20]，术后易复发血栓栓塞并发症。本研究发现行双叶机械瓣置换二尖瓣患者，在术后1年的随访时间段内，在口服华法林的同时服用拜阿司匹灵0.1 g，在预期INR范围内（INR 1.7～2.2）的出血发生率与单独服用华法林患者INR预期值范围比较无明显差异。同时单独服用华法林组患者术后栓塞并发症的发生率明显增加。说明加用抗血小板聚集类药物如阿司匹林，可以有效减少血栓栓塞并发症的发生，同时又不增加出血并发症的发生。
因受地域、经济条件和医疗常识的限制，我国多数患者不能及时复查，甚至终身不复查，所以需要制定切实可行的复查方案，对出院后患者如何继续监测INR和调整抗凝药剂量进行有效指导，一方面确保较为安全的抗凝治疗，减少人为因素导致的出血和血栓栓塞并发症；另一方面增加随访资料的完整性和可信度。全组患者采取门诊和电话随访的方式，时间为1年，出院后第1个月内复查尤为重要，因为第1个月内的INR波动最大，以后逐步稳定。由于随访时间较短，1年后出血和血栓栓塞并发症发生情况，有待进一步研究。
心脏机械瓣置换术后均需终身抗凝治疗，以防止血栓栓塞并发症发生。抗凝起始时间和具体方法在各医疗单位相差较大，目前暂无规范化、科学化和统一的抗凝方法。心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗早期（<1个月），由于心脏手术体外循环的影响，患者凝血和纤溶等系统尚不稳定，抗凝并发症尤其是出血发生率高。有研究证实人工机械瓣置换术后1个月内出血率为3.0%病人年，1年后降至0.3%病人年[1-3]。合理的早期抗凝治疗和准确及时的监测方法对减少并发症、提高患者术后生存率和生活质量有重要意义。我们回顾性分析2012年1月至2013年9月华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科出院的144例大左心房二尖瓣置换术（MVR）后患者的抗凝情况，采用国际标准化比值（INR）1.7～2.2 进行抗凝治疗。通过术后抗凝治疗的观察，以期为制定适合中国人的抗凝强度标准提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
全组144例，男76例，女68例；年龄36～60（47.4±7.0）岁。术前经多普勒超声心动图确诊为风湿性心脏病，二尖瓣病变合并大左心房[左心房舒张期末直径（LAD）>5.5 cm]行MVR，应用国产双叶GK瓣20例、进口ATS瓣64例、St.Jude瓣60例。术前心功能分级（NYHA）Ⅰ级30例（20.8%）、Ⅱ级56例（38.9%）、Ⅲ级58例（40.3%），术前心电图确诊合并心房颤动118例（81.9%），合并左心房血栓36例（25.0%）。所有患者术前肝功能、血小板数量及凝血酶原时间均在正常范围。
所有患者分为两组，A组74例患者单独口服华法林，B组70例患者开始口服华法林的同时服用拜阿司匹灵0.1 g。围术期避免使用干扰华法林抗凝作用的药物。两组患者的临床资料见表 1。
表1
两组患者临床资料（例/ 1.2 方法
1.2.1 手术方法
二尖瓣机械瓣置换术均在浅低温体外循环下进行，采用冷血心脏停搏液经主动脉根部灌注。
1.2.2 抗凝治疗
采周围静脉血测量凝血酶原时间（PT），术后48 h拔除心包纵隔引流管，开始口服华法林，每日1次，前3 d每日用量5.00 mg，3.75 mg，2.50 mg，用药3 d后查凝血酶原时间（PT）及INR，以INR为1.7～2.2为标准，调整华法林用量，以后每3 d检测INR。
出院后要求第1个月内每周复查1次，半年内每个月复查1次，半年至1年内2个月复查1次。栓塞率、出血率及死亡率均以1996年美国胸外科医生协会[4]所做的相关定义为标准。
1.3 统计学分析
应用SPSS 13.0 软件包，计量资料以均数±标准差（
2 结 果
2.1 临床早期结果
所有患者均采用全身麻醉正中开胸浅低温体外循环，经右心房-房间隔入路行MVR，手术体外循环时间（62.6±4.8）min，主动脉阻断时间（40.3±5.8）min。无围术期死亡病例。术后床旁开胸2例，低心排血量10例，其中5例行主动脉内球囊反搏（IABP），肾功能不全行连续性肾脏替代疗法（CRRT）5例，心包积液3例，所有患者均恢复良好出院。
2.2 随访结果
随访时间为2012年1月至2013年9月，144例患者共测INR 1 728次，INR为2.02±0.11。其中A组INR为2.03±0.11，B组INR 2.01±0.11，两组差异无统计学意义（t=0.804，P>0.05）。
2.2.1 术后出血并发症
20例出血，总出血率为13.9%。其中一般性出血（皮下出血、鼻衄、眼结膜出血）18例，出血率为12.5%，颅内出血2例，出血率为1.4%。A组INR为2.00±0.13，10例出血；B组INR 1.97±0.13，10例出血。两组INR差异无统计学意义（t=0.496，P>0.05），出血率差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2.2 术后血栓栓塞并发症
B组未出现血栓栓塞并发症，A组中9例出现血栓栓塞（6.3%）。其中5例（3.5%）术后3个月复查多普勒超声心动图提示：左心房内出现云雾样团块影，1年后复查无变化，复查INR 2.0±0.2。3例（2.1%）术后3个月复查心脏彩色超声心动图提示：左心房内出现附壁血栓，1年后复查无变化。1例（1%）发生右股动脉栓塞，复查INR1.5。
2.2.3 死亡率
A组患者死亡3例（2.1%），均为颅内出血死亡，B组死亡2例（1.4%），1例术后60 d因反复出现心包积液，导致心脏压塞死亡，1例院外死亡，具体原因不详。
3 讨 论
2001年美国胸科医师学会（ACCP）建议人工机械瓣膜置换术后患者宜采用较低强度抗凝，对于MVR患者INR为2.5～3.5即可。一般认为东方人的凝血功能较西方人低，故ACCP所制定的标准对国人而言偏高[5]。目前国内并无统一的低强度抗凝标准。人工材料制成的人工机械瓣膜表面通过非生理性血流，发生血栓栓塞的危险性很高，血栓栓塞发生率为4.0%。因此，人工机械瓣膜置换术后患者需要接受终身口服抗凝剂的治疗[6-7]。术后发生出血或血栓栓塞为其主要并发症。出血发生率约为7%，远高于血栓栓塞发生率（1%～2%）[8-12]，国人栓塞率较西方人更低，主要以出血为主，故抗凝治疗国人以预防出血为主[13]。
术后口服抗凝最常用的监测指标，国内目前应用最多的是PT和INR。但由于凝血酶敏感指数变异较大，测定PT值参考性不佳。INR作为抗凝强度的监测指标，校正了PT法引起的因使用不同敏感度试剂测定结果偏差，同时使抗凝强度具有了可比性。Uetsuka等[14]通过对1 157例接受瓣膜置换的日本患者术后抗凝观察，发现抗凝强度低至INR 1.5，血栓栓塞率亦不高。Chenhsu等[15]报道了61例台北华人的抗凝治疗结果，尽管INR仅为1.9，仍发生3例致命性出血，而血栓栓塞率则较低。说明对于东方人而言，抗凝治疗中预防出血远较预防栓塞重要。本组患者总出血率为13.9%，总血栓栓塞率为6.3%。采取了低强度抗凝标准，INR为2.02±0.11，结果证实出血并发症明显高于血栓栓塞并发症。
阿司匹林是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶（prostaglandin cyclooxygenase）、从而防止血栓烷A2（thromboxane A2TXA2）的生成，发挥抗血小板聚集的作用。二尖瓣病变合并大左心房（LAD>5.5 cm）[16-20]，术后易复发血栓栓塞并发症。本研究发现行双叶机械瓣置换二尖瓣患者，在术后1年的随访时间段内，在口服华法林的同时服用拜阿司匹灵0.1 g，在预期INR范围内（INR 1.7～2.2）的出血发生率与单独服用华法林患者INR预期值范围比较无明显差异。同时单独服用华法林组患者术后栓塞并发症的发生率明显增加。说明加用抗血小板聚集类药物如阿司匹林，可以有效减少血栓栓塞并发症的发生，同时又不增加出血并发症的发生。
因受地域、经济条件和医疗常识的限制，我国多数患者不能及时复查，甚至终身不复查，所以需要制定切实可行的复查方案，对出院后患者如何继续监测INR和调整抗凝药剂量进行有效指导，一方面确保较为安全的抗凝治疗，减少人为因素导致的出血和血栓栓塞并发症；另一方面增加随访资料的完整性和可信度。全组患者采取门诊和电话随访的方式，时间为1年，出院后第1个月内复查尤为重要，因为第1个月内的INR波动最大，以后逐步稳定。由于随访时间较短，1年后出血和血栓栓塞并发症发生情况，有待进一步研究。
